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Volver a Revistas » Diseño, desarrollo y terapia de fármacos » Volumen 12

Autores Zhang L, Liu MX, Lu CC, Ren DD, Fan GQ, Liu C, Liu MJ, Shu G, Peng GN, Yuan ZX, Zhong ZJ, Zhang W, Fu HL

Recibido el 20 de noviembre de 2017

Aceptado para su publicación el 14 de diciembre de 2017

Publicado el 19 de marzo de 2018 Volumen 2018:12 Páginas 583—589

DOI https://doi.org/10.2147/DDDT.S157611

Revisión por revisión por pares anónimos únicos

Editor que aprobó la publicación: Dr. Qiongyu Guo

Li Zhang,1,2,* Mengxi Liu,1,* Chaocheng Lu,1 Dandan Ren,1 Guoqing Fan,1 Chang Liu,1 Mengjiao Liu,1 Gang Shu,1 Guangneng Peng,1 Zhixiang Yuan,1 Zhijun Zhong,1 Wei Zhang,1 Hualin Fu1 1Departamento de Farmacia, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Agrícola de Sichuan, Chengdu, Sichuan, China;2Instituto de Farmacología y Toxicología de la Medicina Tradicional China, Academia de Ciencias de la Medicina China de Sichuan, Chengdu, Sichuan, China *Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo Introducción: El toltrazuril (Tol) se usa para prevenir y combatir la coccidiosis.Sin embargo, su baja solubilidad acuosa y escasa biodisponibilidad oral limitan la aplicación clínica.Métodos: Para superar las deficiencias, se preparó y caracterizó el complejo de inclusión toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina (Tol-HP-β-CD).La cinética de disposición plasmática comparativa de Tol se analizó después de una dosis única administrada por vía oral de 10 mg/kg de Tol o Tol-HP-β-CD en conejos.Se seleccionó el método de agitación de la solución para preparar el complejo de inclusión.La formación de complejos se caracterizó por cromatografía de capa fina, espectrofotometría infrarroja transformada de Fourier y espectroscopia de resonancia magnética nuclear 1H.En el perfil de plasma, las muestras de plasma se recogieron entre 1 y 10 días después de la administración.Las concentraciones de Tol en plasma se determinaron mediante cromatografía líquida de alta resolución.Resultados: En plasma de conejo, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) de Tol-HP-β-CD fue más corto que el de Tol (12 h frente a 24 h).La Cmax (19,92±1,02 µg/mL) y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC0-∞, 1.176,86±70,26 mg/L·h) del grupo Tol-HP-β-CD aumentaron significativamente (p<0,01) que los del grupo el grupo Tol (Cmax, 8,02±1,04 µg/mL; AUC0-∞, 514,03±66,65 mg/L·h).Conclusión: se puede concluir que la Tol-HP-β-CD aumentó la solubilidad acuosa y mejoró la biodisponibilidad oral en conejos.La formación de complejos con HP-β-CD es una forma factible de preparar un producto oral de Tol más biodisponible y de rápida absorción.Palabras clave: toltrazuril, coccidios, hidroxipropil–β-ciclodextrina, complejo de inclusión, farmacocinética

La coccidiosis del conejo es una enfermedad ubicua causada por una o más de las 16 especies del género apicomplexan Eimeria stiedae.1–4 Los síntomas clínicos generales de la enfermedad se caracterizan por embotamiento, reducción del consumo de alimentos, diarrea o estreñimiento, agrandamiento del hígado, ascitis, ictericia, distensión abdominal y muerte.3 La coccidiosis en conejos se puede prevenir y tratar con medicamentos.1,3,5,6 Toltrazuril (Tol), 1-[3-metil-4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-fenil]- La 3-metil-1,3,5-triazin-2,4,6-triona (Figura 1), es un compuesto de triazintriona simétrica que se usa ampliamente para prevenir y combatir la coccidiosis.7–10 Sin embargo, debido a su escasa solubilidad acuosa, Tol es difícil de absorber por el tracto gastrointestinal (GI).Los efectos clínicos de Tol se han descartado debido a su solubilidad en el tracto GI.

Figura 1 Estructura química del toltrazuril.

La pobre solubilidad acuosa de Tol se ha superado con algunas técnicas, como la dispersión sólida, el poder ultrafino y la nanoemulsión.11–13 Como las técnicas actualmente más efectivas para aumentar la solubilidad, la dispersión sólida de Tol solo aumentó la solubilidad de Tol a 2000 veces, 11, lo que indica que su solubilidad aún necesita mejorarse significativamente a través de otras técnicas.Además, la dispersión sólida y la nanoemulsión son inestables y difíciles de almacenar, mientras que la energía ultrafina necesita equipos sofisticados para producir.

La β-ciclodextrina (β-CD) tiene un uso generalizado debido a su tamaño de cavidad único, la eficiencia de la complejación del fármaco y las mejoras en la estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad del fármaco.14,15 fuentes de la farmacopea, incluida la Farmacopea de EE. UU./Formulario Nacional, la Farmacopea Europea y el Codex Farmacéutico Japonés.16,17 de su capacidad de inclusión y alta solubilidad en agua.18–21 Los estudios toxicológicos han informado sobre la seguridad de HP-β-CD en administraciones intravenosas y orales al cuerpo humano,22 y HP-β-CD se ha utilizado en formulaciones clínicas para superar baja solubilidad y mejora la biodisponibilidad.23

No todos los fármacos tienen propiedades para acomplejarse con HP-β-CD.Se descubrió que Tol posee las propiedades según una gran cantidad de trabajos de investigación de detección.Para aumentar la solubilidad y la biodisponibilidad de Tol mediante la formación de complejos de inclusión con HP-β-CD, en este estudio se preparó el complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina (Tol-HP-β-CD) mediante el método de agitación de la solución, y se diluyó. Se emplearon cromatografía en capa (TLC), espectroscopia infrarroja transformada de Fourier (FTIR) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) para caracterizar la Tol-HP-β-CD obtenida.Los perfiles farmacocinéticos de Tol y Tol-HP-β-CD en conejos después de la administración oral se compararon adicionalmente in vivo.

Tol (grado farmacéutico) se obtuvo de Hubei Longxiang Pharmaceutical Co., Ltd. (Hubei, China).HP-β-CD (la masa molecular relativa promedio de 1.390,18) se adquirió de Xi'an Drake Biological Chemical Industry Co., Ltd. (Xi'an, China).Todos los demás reactivos eran de grado analítico.

Para el estudio farmacocinético se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda (2,5 ± 0,2 kg).Todos los animales fueron suministrados por el Centro de Animales Experimentales de la Universidad Agrícola de Sichuan (Chengdu, China).Antes del experimento, los animales fueron aclimatados a 25°C±2°C en condiciones naturales de luz/oscuridad durante 1 semana con libre acceso a comida y agua.Doce horas antes de la dosificación, se hizo ayunar a los animales pero se les permitió el libre acceso al agua.Todos los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con el estándar nacional de los requisitos de medio ambiente y alojamiento de los animales de laboratorio (GB 14925-2001) y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Agrícola de Sichuan.

Preparación de Tol-HP-β-CD

Se empleó el método de agitación de la solución para preparar el Tol-HP-β-CD.En resumen, se pesaron Tol y HP-β-CD (proporción molar de 1:3) y se añadieron a acetonitrilo acuoso al 20% (ω, v/v).El pH de la solución anterior se ajustó a 9 utilizando una solución de NaOH 2 M y la mezcla se agitó durante 3 ha 50 °C.La solución se ajustó a 7 por solución de H3PO4 2 M y luego se filtró a través de filtros de membrana de 0,45 μm.El filtrado se concentró usando un evaporador rotatorio (Shanghai Yarong Biochemistry Instrument Factory, Shanghai, China) y se secó al vacío adicionalmente a 50°C.Según nuestra investigación anterior,24 el rendimiento promedio es del 86,45 % y se observó que la Tol-HP-β-CD preparada tenía una solubilidad muy mejorada de 9,90 mg/mL en comparación con la Tol.

Cromatografía de capa fina

Se pesaron y dispersaron en cloroformo cantidades específicas de Tol, HP-β-CD, su mezcla física y complejo de inclusión para preparar las soluciones.Se pesaron las mismas cantidades de mezcla física y complejo de inclusión y se disolvieron en agua para preparar una solución acuosa.Se colocaron alícuotas apropiadas en una banda puntual de 1 mm2 ubicada a 2 cm del fondo de la placa de TLC.El revelado se realizó en un tanque de cámara y se saturó con un eluyente apropiado durante un período suficiente a 25°C.Se utilizó una placa de gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo-éter dietílico-éter de petróleo (1:3:1, v/v) como fase móvil.Después del secado, la placa de TLC se observó bajo una lámpara UV a 254 nm.

El Tol-HP-β-CD se caracterizó por espectroscopía FTIR utilizando Shimadzu FTIR-8400S (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón) para mediciones de transmitancia de gránulos de KBr en el rango de 4000 cm−1–400 cm−1, con 4 cm− 1 resolución y 64 escaneos.

El análisis de 1H NMR se realizó en un espectrómetro UNITY INOVA400 NMR (400 MHz, Varian, EE. UU.).Tol se disolvió en CDCl3 (Sigma-Aldrich Inc., St Louis, MO, EE. UU.), mientras que HP-β-CD y Tol-HP-β-CD se disolvieron, respectivamente, en D2O (Sigma-Aldrich).Se escanearon de 1 a 10 ppm utilizando las siguientes condiciones de medición: imán superconductor de 9,4 Tesla y Probe-BBO de 400 MHz con gradiente Z y bloqueo 2H.

Diseño experimental y toma de muestras.

Se permitió que doce conejos sanos (70 días de edad, mitad machos y mitad hembras) se aclimataran a la instalación durante 1 semana.Luego se pesaron los conejos y se dividieron aleatoriamente en dos grupos.Un grupo recibió 10 mg/kg de peso corporal (pc) de Tol, mientras que el otro grupo recibió 10 mg/kg de pc de Tol-HP-β-CD (que contenía las dosis equivalentes de Tol).La preparación de Tol/Tol-HP-β-CD se describe a continuación: la Tol ponderada se añadió a una cantidad adecuada de agua destilada y la solución se agitó fuertemente para formar una suspensión mixta.La preparación de la solución de Tol-HP-β-CD fue similar a la de la suspensión mixta de Tol.A ambos grupos se les administró por vía oral una dosis única.Se recogió una muestra de sangre (1 ml) de la vena de la oreja en tubos vacutainer heparinizados antes del tratamiento, inmediatamente antes de la administración del fármaco (línea de base) y a los 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 120, 168 y 240 h después de la administración del fármaco.Las muestras de sangre se centrifugaron a 1.788,8 × g durante 10 min dentro de la hora siguiente al muestreo, y el plasma se recogió y almacenó a -70 °C hasta su análisis.

preparación de la muestra

Tol se extrajo de plasma de conejo usando extracción con acetonitrilo siguiendo a Kim et al4 con ligeras modificaciones.En resumen, las muestras se prepararon agregando 200 μL de plasma a 300 μL de acetonitrilo después de descongelar.La mezcla se agitó durante 2 min y se centrifugó a 12.000 rpm durante 10 min.El sobrenadante se filtró a través de un filtro de jeringa de politetrafluoroetileno de 0,22 μm.Se utilizó una alícuota de 20 μL en un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para el análisis.

Todas las muestras se analizaron en un sistema Shimadzu LC-2010CHT (Shimadzu Corporation) con un detector UV.El análisis de HPLC se realizó utilizando una columna Kromasil de acero inoxidable basada en sílice C18 de 5 μm (4,6 × 250 mm; Akzo Nobel, Bohus, Suecia) como fase estacionaria.La fase móvil consistió en una solución acuosa de ácido acético al 0,1 % y acetonitrilo (45:55, v/v), que se ultrasonicó durante 10 min y se desgasificó durante otros 5 min.El caudal fue de 1 ml/min a 25 °C con una longitud de onda de detección de 240 nm.

Se prepararon una serie de soluciones madre de estándar de Tol y cada estándar (20 μL) se mezcló con plasma sin fármaco (180 μL) para preparar curvas de calibración que oscilaban entre 0,2 y 25,6 μg/mL.La pendiente de las líneas entre las áreas de los picos y la concentración del fármaco se determinó mediante regresión lineal de mínimos cuadrados.Se estableció la linealidad para determinar la relación entre la concentración de Tol y la respuesta del detector.El límite de detección de Tol se estableció con análisis HPLC de plasma en blanco reforzado con el estándar y finalmente se midió en 0,05 μg/mL.Las líneas de regresión entre las áreas de los picos y las concentraciones de fármaco muestran que el coeficiente de correlación fue de 0,9996.La recuperación media de la extracción del plasma fue del 90,23 % ± 0,73 %.Las DE relativas medias de precisión intradiaria e interdiaria fueron 1,51 % y 2,12 %, respectivamente.

Análisis de los datos

Se utilizó DAS2.0 (Comité Profesional de Farmacología Matemática de China, Shanghái, China) para ajustar las curvas de concentración plasmática-tiempo obtenidas después de la administración oral única en cada conejo, y los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el método de doble compartimento.Las concentraciones máximas (Cmax) y el tiempo hasta la aparición máxima (Tmax) se determinaron a partir de la curva de concentración-tiempo trazada en cada conejo.El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-∞) se calculó mediante la regla trapezoidal.25 Los valores medios aritméticos y las DE se calcularon mediante Microsoft® Excel 2007. Todas las evaluaciones estadísticas se realizaron con SPSS para Windows versión 19.0 (IBM Corporation, Armonk , Nueva York, EE. UU.).Algunos parámetros farmacocinéticos se transformaron logarítmicamente antes del análisis estadístico.La significación estadística se fijó en p<0,05.Las variables farmacocinéticas se informan como media ± SD.

Caracterización de Tol-HP-β-CD

TLC es un método simple y eficaz utilizado para la caracterización del complejo de inclusión.La Figura 2 muestra que los analitos lipofílicos de Tol estaban bien separados de los compuestos hidrofílicos de HP-β-CD.Tol de la solución de cloroformo (Figura 2A), Tol-HP-β-CD de la solución acuosa (Figura 2B) y la mezcla física de la solución de cloroformo (Figura 2E) mostraron una mancha en la placa de TLC con un valor de Rf similar ( Rf =0.5), que fueron las características del punto TLC de Tol.Sin embargo, el cromatograma de capa fina de la solución de cloroformo Tol-HP-β-CD (Figura 2C), la solución de cloroformo HP-β-CD (Figura 2D) y la solución acuosa de HP-β-CD (Figura 2F) no mostró las características del punto TLC de Tol en el mismo lugar.Este resultado se atribuyó al hecho de que Tol se puede disolver en cloroformo, Tol-HP-β-CD se puede disolver en agua, pero HP-β-CD no se puede disolver en cloroformo.De manera similar, Tol incrustado en la cavidad HP-β-CD para formar Tol-HP-β-CD no pudo disolverse en cloroformo.Así, la Figura 2 muestra las características del punto TLC de Tol.Simultáneamente, HP-β-CD no interfirió con las características del punto TLC de Tol, lo que demostró la formación de Tol-HP-β-CD.

Figura 2 Cromatograma en capa fina.Nota: (A) Tol de solución de cloroformo;(B) Tol-HP-β-CD de solución acuosa;(C) Tol-HP-β-CD de solución de cloroformo;(D) HP-β-CD de solución de cloroformo;(E) mezcla física de solución de cloroformo;y (F) HP-β-CD de la solución acuosa.Abreviaturas: HP-β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina;tol, toltrazurilo;Tol-HP-β-CD, complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Los espectros FTIR de Tol, HP-β-CD, la mezcla física y Tol-HP-β-CD se muestran en la Figura 3. Los cristales de Tol (Figura 3A) mostraron una banda de estiramiento de N-H marcada a 3340 cm-1, Banda C−F a 1.395 cm−1, y bandas elásticas C=O de 1.670 a 1.790 cm−1.Los tres picos característicos de Tol se encontraron en los espectros FTIR de la mezcla física (Figura 3C).El espectro FTIR de Tol-HP-β-CD (Figura 3D) fue casi idéntico al de HP-β-CD (Figura 3B) solo.En particular, la banda elástica C−F (1395 cm−1) del fármaco desapareció por completo en el espectro Tol-HP-β-CD, mientras que era ligeramente visible en el espectro de la mezcla física.Se predijo que la desaparición de las bandas en Tol-HP-β-CD dependía del fármaco incrustado en la cavidad de HP-β-CD.

Figura 3 Espectros FTIR de (A) Tol, (B) HP-β-CD, (C) mezcla física de Tol y HP-β-CD (proporción molar 1:3) y (D) Tol-HP-β-CD .Las flechas rojas indican los tres picos característicos de Tol.Abreviaturas: FTIR, infrarrojo transformado de Fourier;HP-β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina;tol, toltrazurilo;Tol-HP-β-CD, complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Análisis de RMN 1H

La espectroscopia de RMN es una herramienta poderosa para estudiar la formación de complejos de inclusión entre la ciclodextrina y varias moléculas huésped porque los entornos químicos y electrónicos de los protones se ven afectados durante la complejación y se reflejan a través de cambios en los valores de δ.26 En este estudio, realizamos estudios de acoplamiento de Tol en la cavidad HP-β-CD (Figura 4).Los protones H-3 y H-5 de HP-β-CD se colocaron dentro de la cavidad, donde H-3 estaba ubicado más cerca del borde más ancho y H-5 estaba en el lado opuesto.Después de la formación del complejo, δ de los protones H-3 se desplazó a -0,132 ppm, lo que puede atribuirse a la formación de algunos enlaces débiles entre las moléculas Tol y HP-β-CD.Los cambios de campo ascendente ocurrieron debido al efecto magnético anisotrópico inducido por la presencia del grupo aromático de la molécula huésped.27 Se sugirió que el anillo de benceno en la estructura Tol se incluyera en la cavidad HP-β-CD.Los protones H-3 se desplazaron campo arriba de manera más significativa, lo que indica que Tol se insertó en la cavidad HP-β-CD desde el borde más ancho.Los espectros de RMN después de la complejación de inclusión con Tol mostraron valores de δ de 7,842 (d, 2H, Ar–H), 7,397 (s, H, Ar–H), 7,289 (m, 3H, Ar–H), 7,187 (d, H , Ar–H), 3,348 (s, 3H, =N−CH3) y 2,315 ppm (s, 3H, Ar–CH3) para Tol.Estos resultados indicaron que Tol debería incluirse en la cavidad HP-β-CD sin ninguna modificación química.28 En particular, los protones H en el grupo =N−CH3 se desplazaron levemente mientras que algunos de los protones H en el anillo de benceno unidos al átomo de azufre se desplazaron. significativamente a 0,288 ppm.Con base en el análisis antes mencionado, se propuso la geometría del complejo de inclusión para Tol-HP-β-CD (Figura 5).

Figura 4 Espectro de RMN 1H de (A) HP-β-CD, (B) Tol y (C) Tol-HP-β-CD.Abreviaturas: RMN, resonancia magnética nuclear;HP-β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina;tol, toltrazurilo;Tol-HP-β-CD, complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Figura 5 La geometría del complejo de inclusión propuesta de Tol-HP-β-CD.Abreviatura: Tol-HP-β-CD, complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Los parámetros farmacocinéticos de Tol se evaluaron ajustando un modelo de doble compartimento a los datos individuales de concentración-tiempo para el plasma.Los gráficos semilogarítmicos de los perfiles de concentración plasmática-tiempo obtenidos en conejos después de la administración oral única de Tol y Tol-HP-β-CD a una dosis de 10 mg/kg bw durante un período de 10 días se muestran en la Figura 6. Los parámetros farmacocinéticos (media ± SD) se presentan en la Tabla 1. Después de la administración oral, la Cmax de Tol y Tol-HP-β-CD en plasma de conejos calculada en este estudio fue 8,02 (a las 24,0 h) y 19,92 μg/mL (a las 12,0 h). ), respectivamente.Después de alcanzar los valores máximos, se observó una disminución más rápida en la curva de concentración-tiempo en el grupo Tol-HP-β-CD que en el grupo Tol.El AUC0-∞ de Tol-HP-β-CD (1181,4 mg/L·h) fue 2,48 veces mayor (p<0,01) que el de Tol (474,94 mg/L·h).En el grupo Tol-HP-β-CD, la Cmax (19,92±1,02 μg/mL) fue extremadamente mayor (p<0,01) y la vida media de absorción (t1/2ab; 20,82±2,62 h) fue más corta (p<0,01 ) que las del grupo Tol (Cmax =8,02±1,04 μg/mL, t1/2ab =33,30±4,26 h).Sin embargo, el tiempo medio de residencia (TRM) fue similar en ambos grupos (51,26±4,83 h vs 52,18±7,42 h; p>0,05).Las diferencias en Cmax, Tmax, AUC0-∞ y t1/2ab fueron generalmente significativas y no se observaron diferencias estadísticas para MRT.Generalmente, el complejo de inclusión tiene un efecto de liberación sostenida sobre la liberación del fármaco.Especialmente en las últimas etapas, la liberación del fármaco es más lenta de lo que era inicialmente, ya que la cantidad de fármaco se reduce y las moléculas de HP-β-CD son relativamente abundantes.Por lo tanto, después de la administración oral de Tol-HP-β-CD, los parámetros farmacocinéticos como Cmax, Tmax y AUC0-∞ fueron significativamente diferentes de los de Tol.Sin embargo, la MRT de Tol-HP-β-CD no mostró una disminución significativa en relación con Tol.La farmacocinética de Tol solo se ha estudiado previamente en la mayoría de las especies animales29–33, incluidos los conejos.En este estudio, la farmacocinética de Tol después de la administración oral de Tol o Tol-HP-β-CD en ambos grupos se describió mejor mediante un modelo de doble compartimento, que fue similar a los hallazgos anteriores.4,34 La absorción de sustancias químicas del El tracto GI depende de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos, como la solubilidad en lípidos y la tasa de disociación.Aunque un aumento en la solubilidad de los lípidos generalmente aumenta la absorción de sustancias químicas, las sustancias extremadamente liposolubles pueden tener una biodisponibilidad oral deficiente porque las moléculas altamente lipofílicas pueden quedar atrapadas en la porción lipídica de la membrana plasmática,35 mientras que los compuestos altamente lipofílicos son más difíciles de disolver en Líquidos GI.36 Los diferentes valores farmacocinéticos entre el fármaco libre de Tol y el Tol-HP-β-CD podrían explicarse por procesos previos antes de la absorción, principalmente, la unión a la membrana plasmática y la escasa solubilidad en los líquidos GI.Por lo tanto, la solubilidad fue el factor clave que afectó la absorción y biodisponibilidad de Tol.Después de la inclusión de Tol en HP-β-CD, la solubilidad de Tol aumentó significativamente por su hidrofilia mejorada.En nuestra investigación anterior, la solubilidad de Tol aumentó más de 24 000 veces, de 4,12 × 10−4 a 9,90 mg/mL, después de formar Tol-HP-β-CD, significativamente mayor que las dispersiones sólidas de Tol de 2000 veces.11 En Además, HP-β-CD también puede reducir la viscosidad de la capa de moco intestinal e incluir componentes del tejido de la mucosa como el colesterol y los fosfolípidos, cambiando así la barrera lipídica del sitio de absorción para promover la absorción del fármaco.37 Entonces, una vez que la Tol-HP- β-CD pasa por el tracto GI, la alta concentración de Tol podría contribuir a una absorción más rápida de Tol.La mejora significativa de la solubilidad podría ser responsable de los altos valores de Cmax y AUC0-∞ de Tol-HP-β-CD que los de Tol libre, lo que indica una mejor absorción de Tol atrapada en HP-β-CD en el tracto GI.Por lo tanto, las propiedades farmacéuticas de absorción y biodisponibilidad de Tol podrían mejorarse parcialmente mediante la complejación con HP-β-CD.

Figura 6 Curvas de concentración plasmática-tiempo de Tol tras la administración oral de Tol o Tol-HP-β-CD a 10 mg/kg (n=6).Abreviaturas: Tol, toltrazuril;Tol-HP-β-CD, complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos (media ± DE) de Tol después de una administración oral única de Tol o complejo de inclusión Tol-HP-β-CD a una dosis de 10 mg/kg pc en conejos (n=6) Notas: *p<0,05 indica una diferencia significativa entre el grupo Tol y el grupo Tol-HP-β-CD.**p<0,01 indica una diferencia extremadamente significativa entre el grupo Tol y el grupo Tol-HP-β-CD.Abreviaturas: AUC, área bajo la curva de cero a infinito por la integral trapezoidal;pc, peso corporal;Cmax, concentración plasmática máxima;MRT, tiempo medio de residencia;t1/2α, vida media de absorción;Tmax, tiempo hasta la concentración máxima;tol, toltrazurilo;Tol-HP-β-CD, complejo de inclusión de toltrazuril-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

En este estudio, se preparó con éxito Tol-HP-β-CD para mejorar la solubilidad acuosa de Tol.Se aplicaron espectros de TLC, FTIR y espectroscopía de RMN de 1H para caracterizar la formación de Tol-HP-β-CD.Después de la administración oral única de Tol y Tol-HP-β-CD en conejos, el perfil farmacocinético ilustró que Tol-HP-β-CD exhibió una mejor biodisponibilidad oral que Tol libre, lo que indica que HP-β-CD podría mejorar la solubilidad, absorción y biodisponibilidad de Tol.Teniendo en cuenta la escasez de Tol para aplicación clínica, así como la preparación fácil y respetuosa con el medio ambiente de Tol-HP-β-CD, el complejo de inclusión preparado debería ser un diseño de formulación prometedor y disponible para Tol.

Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.

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